由來自國家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中國藥科大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所等機(jī)構(gòu)的眾多科研人員組成的團(tuán)隊(duì)，結(jié)合體外溶出實(shí)驗(yàn)與三維X射線斷層掃描結(jié)構(gòu)表征的研究方法，開展了甲磺酸多沙唑嗪緩釋片相關(guān)研究。文章中，研究人員運(yùn)用Bruker 納米級(jí)三維X射線顯微鏡（NanoCT）SkyScan2214剖析了藥物結(jié)構(gòu)與釋放動(dòng)力學(xué)關(guān)系，為口服控釋仿制藥研發(fā)和質(zhì)量控制提供了重要依據(jù)。該文章于2024年9月21日成功發(fā)表于Asian Journal of Pharmaceutical Sciences（影響因子10.7）

論文標(biāo)題：Structure based release kinetics analysis of doxazosin mesylate sustained-release tablets using micro-computed tomography基于顯微 CT 的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片結(jié)構(gòu) - 釋放動(dòng)力學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)概述：

固體劑型的結(jié)構(gòu)決定其釋放行為，是設(shè)計(jì)與評估的關(guān)鍵屬性。

本研究利用微型計(jì)算機(jī)斷層掃描對多沙唑嗪美克沙特緩釋片劑的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行平行評估。結(jié)果表明，在常規(guī)溶出測試中，創(chuàng)新藥（RLD）與仿制藥的釋放曲線無明顯差異，但在乙醇介質(zhì)中，仿制藥釋放速度略快。

通過三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，揭示了內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)對釋放動(dòng)力學(xué)的影響：常規(guī)溶出中兩制劑結(jié)構(gòu)參數(shù)相似，而在乙醇介質(zhì)中，其溶出行為差異與靜態(tài)和動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)相關(guān)。乙醇加速溶出并引發(fā)內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，40%乙醇中兩制劑的外輪廓體積、剩余固體體積及空腔體積存在差異。

總之，本研究通過結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為藥物開發(fā)與質(zhì)量控制中多樣化修飾釋放劑型的釋放行為提供了寶貴見解。

圖像摘要

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

01 RLD和通用DM SRT的體外釋放動(dòng)力學(xué) 

在pH值為1.2、4.5和6.8的三種溶出介質(zhì)中，RLD（參比制劑）在24小時(shí)時(shí)的累積釋放百分比分別達(dá)到94.3%、99.2%和90.2%，而仿制藥在24小時(shí)時(shí)的累積釋放百分比分別達(dá)到91.3%、97.2%和93.1%。這些數(shù)據(jù)展現(xiàn)了緩釋片在常規(guī)溶出實(shí)驗(yàn)中的基本釋放特性。

圖(1)：不同釋放介質(zhì)中的RLD和通用DM緩釋制劑的釋放曲線。(A) pH 1.2，(B) pH 4.5 和 (C) pH 6.8

圖(1)

緩釋對照制劑（RLD）和DM SRT的仿制藥在 pH 1.2的溶解介質(zhì)中加入了不同濃度的乙醇后，其釋放行為進(jìn)一步得到了評估。

圖(2)：RLD與仿制藥DM SRT在含或不含乙醇的溶出介質(zhì)中的釋放曲線。

（A）常規(guī)溶出介質(zhì)（pH 1.2）。
（B）含5%乙醇的溶出介質(zhì)（pH 1.2）。
（C）含20%乙醇的溶出介質(zhì)（pH 1.2）。
（D）含40%乙醇的溶出介質(zhì)（pH 1.2）。
（E）不同乙醇含量的溶出介質(zhì)中，DM在2小時(shí)和8小時(shí)的累積釋放百分比；t檢驗(yàn)，??P < 0.01，???P < 0.001。

圖(2)

02 RLD與仿制藥的靜態(tài)結(jié)構(gòu)

圖(3)：為RLD與仿制藥DM SRT在溶出過程中的內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)。

（A）RLD與（D）仿制藥DM SRT的二維截面示意圖；圖中上、中、下部分別表示對應(yīng)位置的徑向切面。

（B）RLD中孔隙與（C）氯化鈉的空間分布（白色部分為氯化鈉）。

（E）仿制藥DM SRT中孔隙與固體成分的空間分布（灰色為固體成分，黃色為孔隙）。

圖(3)

03 RLD與仿制藥DM SRT結(jié)構(gòu)參數(shù)的定量分析 

圖(4)：RLD與仿制藥DM SRT隨時(shí)間變化的3D結(jié)構(gòu)參數(shù)分布。

（A）RLD的外輪廓體積與表面積。
（B）RLD的剩余固體體積與空腔體積。
（C）仿制藥的外輪廓體積與表面積。
（D）仿制藥的剩余固體體積與空腔體積。（n = 3）

圖(4)

圖(5)：多沙唑嗪釋放百分比與剩余百分比與DM SRT的3D結(jié)構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性。

（A和B）RLD與仿制藥DM SRT中多沙唑嗪的釋放百分比與剩余百分比與剩余固體體積的關(guān)系圖（黑色為多沙唑嗪的釋放百分比，紅色為多沙唑嗪的剩余百分比，藍(lán)色為剩余固體體積）。
（C）RLD中多沙唑嗪的釋放百分比與剩余百分比與藥物層體積的關(guān)系圖（黑色為多沙唑嗪的釋放百分比，紅色為多沙唑嗪的剩余百分比，藍(lán)色為藥物層體積）。
（D和E）RLD與仿制藥DM SRT中多沙唑嗪的釋放百分比與空腔體積的關(guān)系圖（紅色為多沙唑嗪的釋放百分比，藍(lán)色為空腔體積）。

圖(5)

04 RLD與仿制藥在酒精誘導(dǎo)劑量傾瀉實(shí)驗(yàn)中的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu) 

圖(6)：DM SRT在含乙醇的溶出介質(zhì)（pH 1.2）中2小時(shí)后的內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)。

（A）RLD在不同乙醇濃度下的二維截面圖。
（B）RLD在不同乙醇濃度下的孔隙分布（紅色部分為孔隙）。
（C）RLD在不同乙醇濃度下氯化鈉的空間分布（白色部分為氯化鈉）。
（D）仿制藥DM SRT在不同乙醇濃度下的三視圖。

圖(6)

結(jié)論

本研究通過體外溶出實(shí)驗(yàn)和三維X射線斷層掃描技術(shù)，研究了參比制劑（RLD）與仿制藥DM SRT的釋放特性及結(jié)構(gòu)機(jī)制。

結(jié)果表明，仿制藥與創(chuàng)新藥具有相似的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)和一致的釋放動(dòng)力學(xué)特性，但靜態(tài)結(jié)構(gòu)略有差異。在含乙醇的溶出介質(zhì)中，兩者的f2值從80降至63，表明乙醇未明顯改變釋放行為，且滲透泵制劑能抵抗乙醇侵蝕。CT掃描分析顯示，乙醇加速了藥物釋放，但未改變釋放通道，只影響了部分3D結(jié)構(gòu)參數(shù)。

基于Micro CT的結(jié)構(gòu)釋放動(dòng)力學(xué)分析為滲透泵制劑的質(zhì)量控制與生物等效性評價(jià)提供了有力工具。Micro CT的3D跨尺度可視化與結(jié)構(gòu)量化功能，可直觀評估乙醇對釋放性能的影響，支持仿制藥與RLD的結(jié)構(gòu)一致性與釋放行為相關(guān)性研究。

實(shí)驗(yàn)設(shè)備

原始文獻(xiàn)：

Liu Q, Zan M, Huang H, et al. Structure based release kinetics analysis of doxazosin mesylate sustained-release tablets using micro-computed tomography[J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024, 19:100966.